Covid Benzeri Pandemilerde Konvansiyonel İlaçların Farmasötik Modülasyonu; Flukonazol Örneği

Özet

Öz. Flukonazol sistemik veya yüzeysel mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan üçüncü nesil triazol sınıfı, sterol sentezini güçlü ve özgün inhibe eden antifungal bir ilaçtır. Flukonazol (FCZ), mantar enfeksiyonlarına karşı geniş spektrumlu, ergosterol üretimini önleyerek etki eder. 1990’dan FDA onayından beri kullanılmaktadır. Hem topikal hem de kandidanın vajinal ve oral maya enfeksiyonları ile sistemik kandidiyaziste kullanılır. Mide rahatsızlığı, ishal, kırgınlık, kusma, kızarıklık, kırmızı kan hücrelerinde azalma ve hepatotoksisite gibi ciddi yan etkilere neden olabilir. Bu nedenle, FCZ'nin farmasötik formlarını geliştirmeye çalışmak, bu tür olumsuz yanlardan kaçınmak için önem arz eder. Farklı yöntemler ve birçok taşıyıcı ile konvansiyonel FCZ formun değişimi merak konusu olmuştur. Katı lipid nanopartikül (SLN) taşıyıcı sistemler üzerinden yapılan modülasyonlar, nüfuz etmeyi kolaylaştırmaları, kullanım kolaylığı ve biyoyararlanımdaki verimi ile hem lokal hem de sistemik tedavi için ilgi çekmiştir.  Orofaringeal, özofagial, vaginal ve üriner sistem kandidiyazisi ile kriptokokkal menenjit, kandida kaynaklı peritonite de neden olan C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, Cryptococcus neoformans gibi mikoz enfeksiyonların sağaltımında yeni, yeni modülasyonlar kaçınılmaz olmuştur(Choudhury and Roy (2016); Gupta & Vyas, 2012; Silvestre et al., 2020).

Amaç: FCZ’un Orofaringeal, vaginal ve inhaler sistemik emilimini optimize etmek için 300nm SLN formunun (FCZ-SLN) üretilmesi, karakterize edilmesi olup nihai hedefimiz deney hayvanları ve devamında faz çalışmaları ile konvansiyonel bir ajanın nano-farmasötik modülasyonudur.

Materyal ve Metot: Bu çalışmada SLN-FCZ için Müller’in(Müller, Mäder, & Gohla, 2000) tarif ettiği sıcak homojenizasyon tekniği kullanıldı. FCZ, %5 lipit akışkan %5 (Compritol 888) ile %3 yüzey aktif madde olarak Tween 80 kullanılarak 80ºC sıcak lipit bir eriyik hazırlandı. Lipit eriyiğe FCZ eklenip Tween 80 yavaşça ilave edilirken Ultra-Turrax (T25, Janke & Kunkel IKA^®, Germany) ile 10 dakika yavaşça karıştırıldı. Akabinde 20,500 rpm’de 1 dakika karıştırılarak FCZ-SLN kompleksi elde edildi.  Bu yapı 0,2µm’lik filtreden geçirilip elde edilen nanopartiküler solüsyon oda sıcaklığına getirildi. Kapağı vidalı, steril, koyu renkli 5 mL cam tüplere aktarılarak 6-8ºC’de saklandı.

Bulgular: SLN-FCZ karakterizasyonu SLN'lerin ortalama çapları, parçacık boyutu, polidispers indeksi (PI), 90° sabit bir açıyla, oda sıcaklığında Nano Zetasizer (ZS, Malvern, UK) kullanılarak foton korelasyon spektroskopisi (PCS) ile ölçüldü.  SLN'ler bir Cu ızgarası üzerine yayılarak Uranil asetat ile boyandı ve transmisyon elektron mikroskobunda (TEM) gözlemlendi. FCZ yüklü SLN'ler TEM (TEM FEI Tecnai^™ Bio Twin) ile doğrulandı.

Tartışma ve Sonuç: Bu çalışma ile FCZ-SLN üretilip, karakterize edildi ve doğrulandı. Ortaya çıkarılan nano partikül FCZ pulmoner maruziyet yoluyla nebulize verilmek üzere tasarlandı. Deney hayvanlarında aerosol olarak direkt akciğerlere nebulize edilip farmakokinetiği değerlendirilecektir. Konvansiyonel ilaçların inhaler verilmek üzere farmasötik modülasyonuna ülkemizde ilk kez bu çalışma ile FCZ de eklenmiş oldu. Tedavide kullanılan konvansiyonel moleküllerin yanı sıra bazı fitoterapötik ajanlar da uyarlanabilir(Malamatari, Charisi, Malamataris, Kachrimanis, & Nikolakakis, 2020) kanaatindeyiz. Bu da sofistike mühendislik mahareti gerektirir. Bu tür SLN biyo teknolojik çalışmalar gelecek tıbbını şekillendirecek